《自然?化学》：开山之作！超声载药释放取得新突破！ 2021新年之约

2021新年之约，诚挚邀请药企报名赴会
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众所周知，药物治疗是医学治疗中最重要的一环。然而通常情况下，由于药物自身的低选择性，系统化应用药物需要在药物的疗效与其自身的副作用与耐药性之间反复衡量。令人担心的是，系统化的药物治疗和抗生素的过度使用正逐步加重细菌和抗生素的耐药性。或许，在不久的将来，数以亿计的人们的生命甚至将会受到这些耐药的细菌感染的威胁。当然，这一问题可以通过增加药物的选择性来减少或规避，例如借助辅助物将药物输送到特定的位点，亦或是通过外界或者内界刺激来激活释放药物。对于后一种方法而言，在大部分情况下我们仍然面临着药物自身存在低选择性、低药载容量、传输中会发生药物泄漏以及对身体有副作用等问题的情况。针对于此，研究新的刺激方法和理论来有效地解决这些问题，实现药物活性区域的远程控制仍然是目前非常炙手可热的研究热点。当谈到通过外界刺激法控制药物活性时，利用光与声波理所当然地成为了比较常用的刺激方法。在光药理学领域，光是时间与空间上对药物活性施加精确控制的主要媒介。这项技术存在渗透深度低、光热对健康的细胞会带来损伤以及有紫外线毒性的问题。而在另一方面，超声波在临床医学中也已经能够做到在时间与空间上对药载体施加精确的控制，并能做到对组织渗透深度和能量的精确把控。的确，非入侵性的超声波所伴随的声波、辐射压力、所产生的热量等都有可能会导致组织之间发生相互作用，并且声波无法准确选择功能性分子组合。另一方面，机械化学是能够将超声波应用在控制分子层面的重排上的，同时它也可以指定断裂位点上的成键。正常情况下的实现方法是通过将机械能应用在大分子骨架上，从而将其转化为机械化学游离键，随之形成之后的机械响应聚合物（mechanophore）。迄今为止，在高分子机械化学领域的研究主要聚焦在理解机械能所诱导的化学转变和其对材料性质的影响，而分子键断裂激活药物分子这一领域却没有受到足够的关注。最近，厦门大学霍帅东教授在这一领域取得重要研究进展，以“Mechanochemicalbondscissionfortheactivationofdrugs”为题发表在最新一期的《NatureChemistry》上，并被自然期刊以专题新闻“Theliberatingforceofsound”进行了报导。

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他们创造了适用不同药物、不同体系的三种不同的超声波断裂激活释放药物的方法（如图1），主要表现为通过超声波诱导断裂共价键和非共价键，从而激活药物。 ·第一种方法选用了二硫基团为中心的聚合物，通过其β位点二硫基团与碳酸键耦合连接的方法，从而携带一种单萜生物碱类抗癌药物-喜树碱（图1a）。超声波诱导辐射可以将二硫基团断裂，激发分子内的环化并且释放激活药物。 ·第二种方法则主要凭借RNA核酸配适体与其对应靶点的强烈的结合力。他们合成了一种高相对分子质量的包含核酸适体重复单元的聚合核酸配适体，并与抗生素新霉素B或是巴龙霉素以非共价键的形式相结合（如图1b）。超声波可以诱导断裂这种非共价键形式的紧密结合，并引发分子的解集和RNA中磷酸双脂键的断裂，从而激活药物的释放。 ·第三种方法运用了含万古霉素的聚合物和其以氢键为主的肽键靶序列纳米分子进行了超分子结合，引导形成力敏感的前体药物组装纳米分子（图1c）。并且，作者开发了两种不同的结合方式（将含肽键的金纳米分子与万古霉素的聚合物或是含万古霉素的金纳米颗粒），并对比了它们分别由超声波引导断裂并激活释放药物的纳米颗粒的具体情况。

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图1：超声波诱导激活药物的三种方法UMB（相对分子质量109.5KDa,分散系数1.56），携带荧光标记伞形酮（UMB），该聚合物作为参照对象；另外一种则为二硫基团为中心位的聚合物PCPT（83.7KDa,分散系数1.46），携带抗癌药物喜树碱。位于聚合物中心的药物可以保护自身并且降低自身的活性。首先，作者借助化学方法断裂PUMB中的二硫基团来测试并证实了系统的激活能力，键的断裂会释放自由的荧光标记伞形酮，随后引起荧光吸收峰的增加。在这之后，作者验证了PUMB聚合物在超声波的放射下，在4个小时内达到了80%的自由伞形酮产率。从而确认了该系统在超声波放射下的激活释放分子能力。随后，作者又针对海拉细胞，进行了MTS细胞增殖测定法实验。通过与一系列变量分子做对比，作者探究了聚合物PCPT的药物活性。相比于CPT分子或是CPT引发剂，聚合物PCPT展现出了更高的IC50值，证明了聚合物随机缠绕在药物周围会降低药物的活性。并且，在移除激活后的喜树碱药物后，其POEGMA聚合链和超声波照射之后所留下的聚合链PCPT分子并没有体现出明显的毒性，这也就从侧面证实了该药物载体本身在体内并没有毒性。最终，作者对聚合物PCPT溶液进行了超声波照射，然后将其溶解在细胞培养液中，并用来培养海拉细胞。实验证明，细胞的存活比例与超声波的照射时间成反比，这与之前的控制实验相照应，证明了超声波能够成功激活并释放喜树碱。