「中东呼吸综合症」新冠靶点新视角二：跨膜蛋白酶ADAM17和TMPRSS2( 二 ) |流行性感冒|肿瘤|肺炎|

ADAM17
AMAM17是一种参与多种蛋白质胞外域脱落的跨膜金属蛋白酶，具有黏附和蛋白水解特性，它可以使肿瘤坏死因子-α（TNF-α）前体转化为可溶性的TNF-α 。除了剪切TNF-α ，该蛋白酶还在许多其他底物的加工中起作用，比如细胞粘附分子、细胞因子、生长因子受体以及表皮生长因子受体（EGFR），在Notch信号通路的激活中也起着重要作用。
那么， ADAM17与病毒感染有什么关系呢？Inoue 和Wang等分别在2007年和2008年提出了SARS-CoV可以通过网格蛋白依赖和非依赖两种形式进入靶细胞。该研究指出，内毒素、IL-1β或TNF-α等可以刺激ACE2在膜上脱落，释放出具有催化活性的胞外结构域，而这个脱落过程是由ADAM17介导的，这可能与SARS-CoV进入宿主细胞复制有关，实验证明，用ADAM17的抑制剂处理细胞，会抑制SARS-CoV在细胞中的复制。

本文插图
ACE2的翻译后修饰、内化和脱落
ACE2的翻译后修饰、内化和脱落。 SARS冠状病毒（SARS-CoV）与ACE2结合并内化，以Clathrin依赖方式进入宿主细胞。 (引自Keiji Kuba et al, 2010)
宿主细胞蛋白酶在SARS-CoV感染中的作用不仅局限于对S蛋白的裂解，研究表明， ACE2由宿主蛋白酶进行水解加工的过程对SARS-CoV进入细胞和发病机理起着重要作用。而SARS-S与ACE2的结合，触发了ADAM17对ACE2的切割，有助于ACE2脱落到血管内皮细胞中，促进SARS-CoV进入细胞。在小鼠模型中， ACE2的表达可以防止肺损伤，病毒S蛋白诱导ADAM17切割ACE2在膜上脱落可能是促进SARS发病的一个重要原因。上文中讲到， ADAM17与TMPRSS2在结合ACE2方面存在竞争关系，研究证明， TMPRSS2的表达可以抑制由ADAM17介导的SARS-S脱落。
除了病毒感染， ADAM17本身还有哪些功能呢？研究表明， ADAM17能够介导糖尿病和心肌病，可以通过TGF-β/Smad通路促进胃癌的发展，可以介导ACE2膜上脱落调节心血管功能，通过调控Hippo信号通路介导人脑胶质瘤细胞的增殖和迁移，以及在乳腺癌、前列腺癌、肺纤维化、宫颈鳞癌等各项研究中都发挥着重要功能。对于ADAM17在新型冠状病毒中有怎样的作用？它会对病毒的入侵和复制产生怎样的影响？我们还需要进一步的科学研究进行验证。
综上看来，病毒非常强大并且聪明灵活，它能够巧妙地利用我们宿主的细胞和蛋白去滋养自身。了解它的策略，我们对抗病毒药物的开发方向就更明确了。
参考文献：
1. Lin BY, Ferguson C, White JT et al. Prostate-localized and androgen-regulated expression of the membrane-bound serine protease TMPRSS2. Cancer Res. 1999.
2. Bond JS. Plasma membrane proteases: introductory remarks. BBA 1991.
3. Carolin Taunow, Geraldine Engels, Annika Arendt et al, TMPRSS2 is a host factor that is essential for pneumotropism and pathogenicity of H7N9 influenza A virus in mice. JVI. 2014.
4. Kouju Sakai, Tsuyoshi Sekizuka, Yasushi Ami et al. A mutant H3N2 influenza virus uses an alternative activation mechanism in TMPRSS2 knockout mice by loss of an oligosaccharide in the hemagglutinin stalk region. JVI. 2015.
5. Kouji Sakai, Yasushi Ami, Maino Tahara et al. The host protease TMPRSS2 plays a major role in in vivo replication of emerging H7N9 and seasonal influenza viruses. JVI. 2014.
【「中东呼吸综合症」新冠靶点新视角二：跨膜蛋白酶ADAM17和TMPRSS2】6. Bastian Hatesuer, Stephanie Bertram, Nora Mehnert et al. Tmprss2 is essential for influenza H1N1 virus pathogennesis in mice. Plos pathogens. 2013.

「中东呼吸综合症」新冠靶点新视角二： 跨膜蛋白酶ADAM17和TMPRSS2( 二 )

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